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Bei grenzwertigen (Pap IIK, III) oder leicht- bis mittelgradigen zytologischen Befunden (Pap IIID) und nach Konisation ist eine Klärung des HPV-Status Leitlinienstandard und GKV-Leistung. Bei HPV-„high-risk“-Positivität handelt es sich in ca. 70 – 75% der Fälle um eine Infektion durch die Subtypen HPV-16 oder 18 mit weit höherem Progressionspotenzial im Vergleich zu den übrigen HPV-„high-risk“-Typen.

Allerdings wird auch bei HPV-„high-risk“ und selbst bei HPV-16/18-Positivität die große Mehrzahl der Läsionen nicht zum Karzinom fortschreiten. Erster Schritt der Abklärung ist eine Differenzialkolposkopie mit Biopsie.


Sogenannte Progressionsbiomarker sind eine wertvolle Entscheidungshilfe, wenn keine Gelegenheit zur Differenzialkolposkopie mit Biopsie besteht. Insbesondere bieten sich solche Biomarker bei jungen Frauen an, da ein gewebeschonendes Vorgehen notwendig ist.


Der immunzytochemische p16-Nachweis und der HPV-L1-Test (Cytoactiv®) aus der Abstrichzytologie sind mittlerweile als Prognosemarker bei Pap IIK (grenzwertig zur leichten Dysplasie), erst-oder zweitmaligem Pap III oder Pap IIID und HPV-„high-risk“-Positivität etabliert. Zusammen mit dem HPV-Nachweis wird eine nahezu 100%ige Sensitivität sowie eine ca. 80%ige Spezifität für das Vorliegen einer schwergradigen Dysplasie (high grade, n.WHO) erreicht.


Der Marker HPV-L1 wird in Zellen exprimiert, in welchen die Virusproteine noch vollständig gebildet werden. Diese werden vom Immunsystem erkannt und somit kann das Immunsystem die Infektion mit hoher Wahrscheinlichkeit noch selbst erkennen und eliminieren. Wird die Infektion persistent, d.h. die Virusproteine (darunter das L1-Protein) werden nicht mehr vollständig gebildet, kann das Immunsystem die Infektion nicht mehr so effektiv bekämpfen und die Gefahr einer Krebsentstehung steigt.


p16- und HPV-L1-Nachweis ergänzen sich in ihrer diagnostischen Aussage: Bei p16-Negativität und HPV-L1-Positivität ist in hohem Maß mit einer Rückbildung der assoziierten Läsion zu rechnen. Hingegen zeigen die meisten p16-positiven und HPV-L1-negativen Läsionen bereits eine Persistenz mit erhöhter Wahrscheinlichkeit einer Progression im Sinne einer „high grade“ Dysplasie. Wie bereits erwähnt, steigt dieses Risiko mit einem Alter über 30 Jahre deutlich an.

 

NEU:
Mit dual stain p16/Ki-67 nimmt die Spezifität 
(= Rate der Frauen, die mit einem Test auffällig sind und dann tatsächlich die gesuchte Erkrankung haben, also die der Richtig-positiven) gegenüber dem bisherigen alleinigen p16-Nachweis nochmal deutlich zu. 

Wichtig: Eine sichere diagnostische und prognostische Einordnung des dual stain p16/Ki-67 als auch des HPV-L1 Proteins ist nur unter Kenntnis des HPV-Status möglich!

Dual-stain p16/Ki-67 ist der ideale Test bei HPV-high-risk-Positivität ohne zytologische Auffälligkeit. 
Ein positives Reaktionsergebnis beider Marker bei einzelnen Zellen in der Doppelfärbung spricht mit sehr hoher Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer high grade Dysplasie – trotz unauffälliger Zytologie. Dies trifft auf etwa 25% der Fälle zu, die dann weiter z.B. bioptisch abgeklärt werden müssen. Andererseits bedeutet dies, dass bei den übrigen 75% der Frauen mit negativem Testergebnis eine weitere zytologische Kontrolle ausreichend ist.

Damit ist es noch einfacher, den auch in den DGGG-S2K-Leitlinien bei Frauen ab 30 Jahren als Ergänzung der Zytologie empfohlenen HPV-Test durchzuführen.

Hier kurz erklärt, was gemessen wird:

p16 ist ein normalerweise den Zellzyklus hemmendes Protein.
Bei Transformation (=Anregung zu unreguliertem permanentem Wachstum) von Zellen durch HPV-„high-risk“ wird p16 paradox überexprimiert (= in großen Mengen gebildet) und ist dann immunzytochemisch nachweisbar.

Ki-67 ist ein Proliferationsmarker, der zur sicheren Unterscheidung physiologischer von pathologischer p16–Expression eingesetzt wird. Ki-67 wird normalerweise nicht oder allenfalls vereinzelt in den mittleren und oberen Schichten des zervikalen Plattenepithels exprimiert. Darüber hinaus werden p16 und Ki-67 niemals gemeinsam in einer gesunden Zelle exprimiert.

Beim dual stain p16/Ki-67 werden beide Marker gleichzeitig bestimmt. Nur Positivität beider Marker in derselben Zelle bedeutet Positivität des Tests.

 
Zytologiepräparat: Doppelfärbung p16/Ki-67 (CINtec®) mit Positivität beider Marker (Pfeil) – hohe Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer „high grade“ Dysplasie.

Zusammengefasst: Eine HPV-Infektion vom „high-risk“ Typ vorausgesetzt, gibt der dual stain p16/Ki-67 eine Aussage darüber, ob bereits Zellen einer „high grade“ Dysplasie vorhanden sind oder nicht. Der Marker HPV-L1 gibt eine gewisse Wahrscheinlichkeit, ob eine bestehende HPV „high-risk“ Infektion noch "von selbst“ durch das eigene Immunsystem eliminiert werden kann oder ob bereits ein erhöhtes Progressionspotenzial der HPV „high-risk“ Infektion besteht.

Idealerweise werden für diese Tests silanisierte Objektträger von uns angeboten, da im Vergleich zu herkömmlichen Objektträgern mehr repräsentatives Zellmaterial auf diesen Objektträgern während der Aufarbeitung haften bleibt.

Ein weiteres Einsatzgebiet für die Doppelfärbung von p16/Ki-67 liegt in der genaueren Beurteilung und Einordnung unklarer histologischer Veränderungen z.B. bei Ausschabungen oder der gezielten Biopsie. Immer wieder lassen sich Gewebeveränderungen durch die alleinige lichtmikroskopische Begutachtung nicht sicher einschätzen hinsichtlich der Frage, ob hier eine harmlose z.B. „metaplastische“ Veränderung vorliegt welche weiter beobachtet werden kann oder bereits eine gefährliche Krebsvorstufe, welche unmittelbar chirurgisch behandelt werden sollte.

Nachweis einer CIN3 entsprechend einer schwergradigen Dysplasie (Ki67+, p16+) im Übergang zu normalem Plattenepithel (Ki67 basal+, p16-) (CINtec®).   
Ausschluß einer hochgradigen Dysplasie bei zunächst histologisch unklarem Befund durch die Doppelfärbung p16/Ki-67 (CINtec®)

Zum Schluss: Die optimale Betreuung bei minimaler therapeutischer Belastung erfolgt idealerweise durch Teamarbeit des erfahrenen Gynäkologe in Zusammenarbeit mit dem erfahrenen Pathologen. 

Sprechen Sie uns an: Drs. med. J. Walbeck und Priv.-Doz. Dr. med. E. Heinmöller

 
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Drs. J.-C.F. Walbeck
Frauenarzt + Cytologe

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Dr. med. Dipl.rer.-nat.
H.-P. Pfau
Frauenarzt, Diplombiologe
 
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